Grundzüge der Pharmakologie von Cannabinoiden

Cannabis (Hanf, Haschisch, Marihuana, Dagga, Bhang, Gras) ist ein Harz, das aus den weiblichen Blüten der Hanf-Pflanze (Cannabis sativa) gewonnen wird. Es wird am häufigsten in Form des getrockneten pflanzlichen Produktes geraucht, allein oder als Konzentrat vermischt mit Tabak. Es kann aber auch verdampft werden. Aus den Pflanzenblüten können verschiedene Produkte hergestellt werden (Abbildung 1):

• Getrocknetes pflanzliches Material (z. B. „Marihuana“)
• Öl (z. B. „Haschischöl“)
• Hash (d. h. komprimiertes Harz, das z. B. in Form von Platten verkauft wird)
• Konzentrate (z. B. „shatter“, die eine Wirkstoffkonzentration bis 90 Prozent aufweisen)
• In Lebensmitteln (Kuchen, Kekse) und Getränken („Energydrink“).

Die Hanfpflanze enthält über 100 verschiedene Wirkstoffe, die strukturell Cannabinoide sind. Der Hauptinhaltsstoff ist ∆-9-Tetrahydrocannabinol (THC). Die verschiedenen angebotenen Formen der Droge enthalten neben dem psychoaktiven THC also noch zahlreiche andere Cannabinoide. Die verwendete Nomenklatur kann verwirrend sein. Der primäre psychoaktive Wirkstoff in Cannabis, THC, hat eine natürlich vorkommende inaktive Vorstufe Tetrahydrocannabinsäure, die oft als THC-Säure oder THCA, THC-Carboxy oder exakt 2-COOH-THC bezeichnet wird. Die Carboxylgruppe in der inaktiven Vorstufe befindet sich am Kohlenstoffring in Position 2. Durch Hitze und Trocknung wird die inaktive Vorstufe unter Bildung der psychoaktiven Droge THC entcarboxyliert. Der primäre Metabolit von THC enthält eine Carboxylgruppe (die ihn von der Ausgangsverbindung THC unterscheidet) an Position 11 und wird oft als THC-Säure oder THCA oder THC-Carboxy oder exakt 11-COOH-THC bezeichnet (Abbildung 2).

Molekulare Grundlagen

THC vermittelt seine Wirkungen über Cannabinoid-Rezeptoren, für die auch physiologische Liganden existieren. Die Erkenntnis, dass die Wirkungen von Cannabis über das sogenannte Endocannabinoidsystem vermittelt werden, ist das Ergebnis langjähriger Forschung. Mit der Entdeckung des endogenen Opioidsystems Ende der 1970er-Jahre hatte sich die generelle Vorstellung etabliert, dass psychoaktive Moleküle ihre Wirkung über analoge Rezeptoren vermitteln und für diese Rezeptoren körpereigene Liganden existieren können. Nach erfolglosen Versuchen, mittels radioaktiv markiertem THC die Bindungsstellen zu lokalisieren, wurden 1987 Struktur-Wirkungs-Beziehungen hergeleitet, welche die Vermutung nahelegten, dass ein strukturell definiertes Target (d. h. ein Rezeptor) existiert. Die ersten Experimente endeten erfolglos, weil THC nur eine geringe Bindungsaffinität zu den Rezeptoren hat. 1990 wurde die Verteilung von Cannabinoid-Bindungsstellen im Körper mithilfe des hochpotenten Agonisten CP55,940 untersucht. Es fanden sich hohe Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen. Schließlich gelang 1990 die Klonierung des CB1-Rezeptors. In den folgenden Jahren wurden verschiedene Signaltransduktionswege aufgeklärt, der CB2-Rezeptor kloniert und endogene Liganden entdeckt, darunter Anandamid (N-Arachidonylethanolamid).

Die bisher sicher identifizierten zwei endogenen Cannabinoid-Rezeptoren sind CB1 und CB2. Mittlerweile sind CB1-Rezeptoren nicht nur im ZNS, sondern auch in vielen peripheren Organen und Geweben nachgewiesen worden, z. B. Immunzellen, Milz, Nebennieren, sympathische Ganglien, Bauchspeicheldrüse, Haut, Herz, Blutgefäße, Lunge und Teile des Urogenitaltraktes und des Magen-Darm-Traktes. Nur die Aktivierung des CB1-Rezeptors im ZNS – nicht des CB2-Rezeptors – führt zu den bekannten psychotropen Effekten. Seit der Entdeckung dieses komplexen endogenen Cannabinoid-Rezeptorsystems ist es offensichtlich, dass (Endo-)Cannabinoide zahlreiche physiologische Wirkungen haben.

Es gibt eine Vielzahl von Wechselwirkungen zwischen dem CB1-Rezeptor-System und vielen verschiedenen Neurotransmittern und Neuromodulatoren im zentralen und peripheren Nervensystem. Beispielsweise führt die Aktivierung von CB1-Rezeptoren zu einer retrograden Hemmung der neuronalen Freisetzung u. a. von Acetylcholin, Dopamin, GABA, Histamin, Serotonin, Glutamat, Cholecystokinin, Glycin und Noradrenalin. Der CB1-Rezeptor ist der am weitesten verbreitete Gi-Protein-gekoppelte Rezeptor im ZNS. Bei Aktivierung senkt ein G_i-Protein die intrazelluläre Konzentration des „second messengers“ cAMP und führt so in der Regel zu einer Inaktivierung verschiedener Funktionen der betreffenden Zelle. Anhand der Verteilung der Cannabinoid-Rezeptoren in verschiedenen Gehirnarealen und in der Peripherie lassen sich typische Cannabiswirkungen sehr plausibel erklären. Diese komplexen Wechselwirkungen erklären nicht nur die große Anzahl physiologischer Wirkungen von (Endo-)Cannabinoiden, sondern auch die pharmakologischen Wirkungen von Cannabispräparaten.

Die physiologischen Agonisten des CB1-Rezeptors sind die Endocannabinoide. Der am besten untersuchte exogene Agonist ist THC; dabei handelt es sich nur um einen partiellen Agonisten, der zudem auch am CB2-Rezeptor wirkt. Der Effekt wird durch Endocannabinoide moduliert (Agonist bei niedrigem, Antagonist bei hoher Endocannabinoid-Konzentration in unmittelbarer Umgebung). Heute sind viele selektive synthetische Agonisten (synthetische Cannabinoide) verfügbar, die chemisch-strukturell manchmal mit den Endocannabinoiden, manchmal mit THC verwandt sind.

Wegen ihres ubiquitären Vorkommens im Nervensystem vermitteln CB1-Rezeptoren viele unterschiedliche Wirkungen, wenn sie von exogenen oder endogenen Cannabinoiden aktiviert werden. Im Folgenden werden einige Beispiele für diese Wirkungen genannt. In Mäusen lösen Cannabinoide typischerweise vier Wirkungen gleichzeitig aus („tetrad“): Sedierung/Hemmung der Bewegung, Antinozizeption, Hypothermie und Katalepsie. Zudem wirken Cannabinoide „belohnend“ (rewarding) bei Tieren: Sie werden „selbst appliziert“, und sie führen zur konditionierten Platzpräferenz. Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung werden ebenfalls beobachtet.

Es ist sehr wahrscheinlich, dass hinter den vielen komplexen Cannabinoid-Wirkungen auf das Nervensystem ein Grundmechanismus steht, die Hemmung der Neurotransmitter-Freisetzung aus den Axon-Terminalen. Abbildung 3 zeigt schematisch den Mechanismus der präsynaptischen Hemmung. Präsynaptische CB1-Rezeptoren sind auf den Axon-Terminalen vieler GABAergen, glutamatergen, cholinergen und noradrenergen Neurone im zentralen und peripheren Nervensystem lokalisiert. Die Aktivierung dieser Rezeptoren hemmt die Transmitterfreisetzung und dadurch die synaptische Übertragung (durch die Hemmung spannungsabhängiger Kalziumkanäle in den Axon-Terminalen).

Wir können zwischenbilanzieren, dass sich unsere Kenntnisse über die Wirkmechanismen von (Phyto-)Cannabinoiden und Endocannabinoiden in der letzten Zeit erheblich erweitert haben. Es scheint so zu sein, dass die klassischen Vorstellungen bezüglich eines eindeutigen Verhaltens von THC (und auch Cannabidiol – CBD) an den entsprechenden Rezeptoren möglicherweise einer Revision bedürfen, der Effekt hängt vom aktuellen Aktivitätszustand desselben oder von der lokalen Endocannabinoid-Konzentration ab. Dies ist eventuell die Erklärung für die sehr widersprüchlichen und nicht immer zuverlässigen klinischen Effekte der Substanzen und für die relativ rasch einsetzende Toleranzentwicklung bei chronischem Gebrauch.

Pharmakodynamik

Drei natürlich vorkommende Cannabinoide (∆9-Tetrahydrocannabinol, ∆8-Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol) und ein Metabolit (11-OH-THC) haben aktuell klinische Relevanz. Von diesen Verbindungen hat der Metabolit die stärksten psychoaktiven Effekte. Cannabidiol (CBD) ist selbst nicht psychoaktiv, sondern spielt eher eine modulierende Rolle bei den psychoaktiven Wirkungen von THC. Der Anteil von 9-THC im Pflanzenmaterial ist höher (bis zu 40 %) im Vergleich zu anderen Cannabinoiden (bis zu 9 %). Die Pharmakodynamik ist aufgrund unterschiedlicher methodischer Aspekte (Dosierungen, Verabreichungswege und Erfahrungen der Probanden mit Cannabis) sehr variabel. Die bisherigen Erkenntnisse sagen, dass THC am meisten zur psychoaktiven Wirkung von Cannabis beiträgt. Aufgrund geringerer psychoaktiver Potenz und geringerer Anteile im Pflanzenmaterial haben andere psychoaktive Cannabinoide nur einen schwachen Einfluss auf die Endwirkung von Cannabis (und werden deshalb an dieser Stelle nicht weiter betrachtet).

Die Wirkungen des Cannabis-Hauptbestandteils THC sind psychotrop, analgetisch, antiemetisch, appetitanregend und muskelrelaxierend. Zu ersteren Wirkung gehören Stimmungsaufhellung, Euphorie, erhöhtes Kommunikationsbedürfnis, ggf. veränderte Wahrnehmungen von akustischen und optischen Reizen (auch mit Auslösung von psychotischen Zuständen). THC führt weiterhin zu einer dosisabhängigen Tachykardie und erhöhter Auswurfleistung, wobei innerhalb kurzer Zeit (Tage) eine Toleranzentwicklung zu beobachten ist. Ebenso können eine transiente Gefäßerweiterung, orthostatische Hypotension und Rötung der Konjunktiven beobachtet werden. Nach oraler Applikation kann eine geringe bis mäßige Bronchodilatation verzeichnet werden. Zudem wird eine Senkung des Augeninnendrucks beschrieben.

Pharmakokinetik

Die Verteilung von THC im Organismus erfolgt dreiphasig. In der ersten Phase wird THC in das Blut aufgenommen und rasch in gut durchblutete Organe und in das ZNS verteilt, wobei die THC-Konzentration im Blut abfällt. In der zweiten Phase akkumuliert THC im schlecht durchbluteten Fettgewebe (Depotbildung). In der dritten Phase strömt THC aus dem Fettgewebe zurück in das Blut, sodass der Abfall der THC-Blutspiegels langsam erfolgt (Abbildung 4). Die THC-Elimination wird polyphasig beschrieben. Durch die Cytochrom P450-abhängige Hydroxylierung entsteht aus THC der ebenfalls (psychoaktiv) wirksame Metabolit 11-Hydroxy-∆9-THC (THC-OH). Anschließend erfolgt durch die Alkoholdehydrogenase in der Leber der weitere Abbau zum (inaktiven) 11-Nor-9-Carboxy-∆9-THC (THC-COOH), der für die Analytik große Bedeutung hat. THC-COOH wird nachfolgend in freier Form oder als Phase-II-Metabolit über den Urin und Stuhl ausgeschieden.

Nebenwirkungen, Risiken und Toxizität

Sowohl der Freizeitkonsum als auch der „medizinische“ Gebrauch von Cannabis kann mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen (Tabelle 1, Seite 18). Diese können akut oder chronisch sein. Unter den akuten Effekten steht die Rauschwirkung mit gravierenden Einflüssen auf Psyche und Wahrnehmung (Euphorie, „High“-Gefühl und Entspannung) sowie Intensivierung der sensorischen Wahrnehmung (z. B. von Farben und Geräuschen) im Vordergrund. Diese Effekte haben zum weitverbreiteten Gebrauch von Cannabis als Rauschdroge geführt. Weitere akute Effekte und potenzielle Nebenwirkungen sind Müdigkeit und Konzentrationsstörungen, reduziertes Reaktionsvermögen, Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses, Sprachstörungen, Störungen der motorischen Koordination mit verlangsamten Reaktionszeiten, verringerte Muskelkraft und Ataxie, Dysphorie und Depression sowie Angst- und Panikanfälle. Cannabiskonsum kann eine akute Psychose mit Delirium, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Realitätsverlust sowie optischen und akustischen Halluzinationen auslösen. Dabei kommt es zur Steigerung der Herzfrequenz und des Blutdrucks.

Cannabinoide haben nachweislich heterogene Wirkungen auf die zentrale und periphere Zirkulation. Es hat sich gezeigt, dass Cannabiskonsum zu Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie und plötzlichen unerwarteten Todesfällen führen kann und das Risiko eines Myokardinfarkts erhöht. Cannabiskonsum erhöht das Risiko, einen ischämischen Schlaganfall zu erleiden, insbesondere bei gesunden jungen Patienten.

Beim wiederholten Gebrauch entwickelt sich innerhalb von Tagen bis Wochen eine Toleranz. Dies ist sowohl für die psychotropen Wirkungen als auch für die kognitiven und psychomotorischen Einschränkungen, aber auch für die Einflüsse auf das kardiovaskuläre System beschrieben. Die regelmäßige inhalative Anwendung von Cannabis (Rauchen) geht mit chronischen Erkrankungen der Atemwege einher. Bei chronischem Cannabiskonsum kann es zur Ausbildung eines Amotivationssyndroms mit Passivität, Lethargie, Antriebsmangel, verflachter Affektivität, Interesselosigkeit und kognitiven Defiziten kommen. Die weltweit kontinuierliche Zunahme der THC-Konzentration in Cannabisprodukten dürfte mit einer Erhöhung der gesundheitlichen Risiken assoziiert sein, vor allem wenn Cannabis im Jugendalter konsumiert wird.

Studien am Menschen haben eine Reihe von neurokognitiven Unterschieden zwischen Cannabiskonsumenten und Nichtkonsumenten gezeigt (Beeinträchtigung von verbalem Lernen und Gedächtnis, Aufmerksamkeit, psychomotorischer Funktion und Entscheidungsfindung). Ebenso wie in Tiermodellen, die Defizite in der Hirnentwicklung zeigen, wenn THC während der Adoleszenz verabreicht wird, scheint es auch beim Menschen so zu sein, dass der Cannabiskonsum, insbesondere während dieser kritischen Entwicklungsphase, die neurokognitive Entwicklung negativ beeinflusst. Tatsächlich weisen Personen, die Cannabis während der Adoleszenz regelmäßig gebrauchen, niedrigere IQs auf und scheinen weniger „kristallisierte“ Intelligenz zu haben (d. h. erworbenes Wissen durch Fähigkeiten und Erfahrung). Zusammenfassend gibt es zunehmende Evidenz dafür, dass die Verwendung von Cannabis negative Auswirkungen auf die Hirnstruktur und -funktion hat. Es existiert aber durchaus die Möglichkeit der Erholung von einigen der negativen Auswirkungen einer längeren Einnahme. Langfristige schädliche Wirkungen sind vorhanden und wahrscheinlicher, wenn der Konsum im Jugendalter beginnt und über einen längeren Zeitraum erfolgt. Daten aus Tiermodellen und Untersuchungen am Menschen zeigen eindeutig die besonders empfindliche Phase der Adoleszenz für unerwünschte Wirkungen von Cannabis durch die Modulation der in Reifung befindlichen Verbindungen zwischen den unterschiedlichen Hirnregionen. Die Mechanismen, die solchen Modulationen zugrunde liegen, sind nicht vollständig verstanden und resultieren wahrscheinlich aus mehreren Ebenen komplexer Wechselwirkungen, einschließlich Beginn, Dosis und Dauer des Cannabiskonsums sowie neurobiologischen Faktoren (z. B. genetisches Risiko). Längerer Cannabiskonsum führt zu anhaltenden Veränderungen der Gehirnstruktur und -funktion, die als ursächlich für die Verschlechterung kognitiver Leistungen, die nach Langzeitkonsum nachweisbar sind, angesehen werden können. Zusammenhänge zwischen Cannabiskonsum und der Entwicklung einer schizoiden Psychose werden immer wieder berichtet. Es existieren jetzt epidemiologische Belege, die die hinreichend gesicherte Schlussfolgerung zulassen, dass regelmäßiger Cannabiskonsum das Risiko psychotischer Störungen erhöht.

Die Beendigung des regelmäßigen Konsums geht häufig mit Entzugssyndromen einher. Ähnlich wie beim Entzug von Opioiden oder Alkohol werden Unruhe, Angst, Dysphorie, Erregbarkeit, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Muskelzittern und verstärkte Reflexe beschrieben.

Cannabis ist die häufigste illegale Droge, die während der Schwangerschaft verwendet wird, mit einer Prävalenz des Konsums von drei bis 30 Prozent in verschiedenen Bevölkerungsgruppen weltweit. Cannabinoide als lipophile Verbindungen passieren die Plazenta und werden in der Muttermilch gefunden. Dies kann negative Auswirkungen sowohl auf das perinatale „outcome“ als auch auf die fetale Entwicklung des ZNS haben. Cannabis kann mit fetalen Wachstumsstörungen, Totgeburt und Frühgeburt assoziiert werden. Allerdings ist die Datenlage in Bezug auf die negativen perinatalen Ergebnisse alles andere als einheitlich. Vorliegende Studien werden durch den Beigebrauch von Nikotin und anderen Drogen sowie soziodemografischen Faktoren beeinträchtigt. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Cannabiskonsum sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Stillzeit die Entwicklung des ZNS insbesondere in Zeiten kritischen Hirnwachstums (sowohl im sich entwickelnden fetalen Gehirn als auch während der Hirnreifung bei Kindern und Jugendlichen) negativ beeinflussen kann, mit Auswirkungen auf neuropsychiatrische, verhaltensmäßige und exekutive Funktionen. Diese Veränderungen persistieren bis in das Erwachsenenalter. Neue Forschungen aus dem Bereich der Embryologie erklären die Auswirkungen der Cannabisexposition auf einen sich entwickelnden Fetus und geben eine molekulare Erklärung für die negativen Folgen des Cannabiskonsums während der Schwangerschaft.