Die chronische Berylliose – Risikofaktoren*

Zusammenfassung Die chronische Berylliose ist eine granulomatöse Erkrankung, die durch Beryllium-Exposition am Arbeitsplatz ausgelöst werden kann. In Deutschland, einem der größten Beryllium-Importeure, reicht das weite Spektrum der Betriebe, die Beryllium-Verbindungen verarbeiten, von Zahntechnik-Labors über die Luft- und Raumfahrt-Industrie bis hin zur Automobil-Industrie. Bei 2 – 16% der exponierten Personen kommt es zu einer Beryllium-Sensibilisierung. 40 – 60% der Sensibilisierten entwickeln eine klinisch manifeste chronische Berylliose. Da auch Expositionskonzentrationen unterhalb der nationalen Grenzwerte bei disponierten Personen zu einer Sensibilisierung führen können, sollten anamnestisch auch weniger offensichtliche oder versteckte Expositionsmöglichkeiten beachtet werden. Wir wissen heute, dass ein Glu69-positives HLA-DP-Allel einen genetischen Risikofaktor für eine Sensibilisierung bzw. eine chronische Berylliose darstellt, nicht aber alleine die genetische Disposition definiert. Bis zu 30 Jahre nach einer Exposition kann es zu einer klinisch manifesten chronischen Berylliose kommen. Welche Faktoren hierfür verantwortlich sind, ist derzeit nicht bekannt. Die chronische Berylliose ist klinisch und radiologisch nicht von der Sarkoidose zu unterscheiden. Da in Deutschland häufig unter unwissentlichen Beryllium-Expositionen gearbeitet wird, ist eine detaillierte Arbeitsanamnese und ggf. der Nachweis einer Beryllium-Sensibilisierung entscheidend für die Differenzialdiagnose Sarkoidose oder chronische Berylliose. Diese Arbeit bietet einen Überblick über die Risiken einer chronischen Berylliose, die Pathogenese, ihre Diagnose sowie ihre Therapie. Schlüsselwörter: chronische Berylliose – Beryllium – granulomatöse Lungenerkrankung – Berufserkrankung – Differenzialdiagnose Sarkoidose Chronic Beryllium Disease – Risk factors Summary Chronic beryllium disease (CBD) is a granulomatous disorder caused by occupational beryllium exposure. In Germany, one of the greatest importers of beryllium, beryllium use is found in a broad panel of workplaces and industries such as dental laboratories, aerospace, automotive, telecommunication, electronics and recycling. CBD occurs in up to 10% of beryllium exposed individuals. Since exposures even below the safety standards may result in beryllium sensitisation and CBD in predisposed individuals a detailed occupational history is needed to reveal hidden beryllium exposures. One known genetic risk factor involved in the susceptibility to beryllium sensitisation and CBD is a Glu69 positive HLA-DP allele. However, other risk factors are to be identified. Initial clinical symptoms of CBD may occur up to 30 years after beryllium exposure and the factors involved in the conversion from beryllium sensitisation to clinical CBD are so far unknown. Since CBD is a perfect phenocopy of sarcoidosis and occupational beryllium exposure is often not obvious it has to be assumed that many CBD cases are misdiagnosed as sarcoidosis. Therefore, differential diagnosis demands a detailed occupational history and evidence for beryllium sensitisation. This review provides an overview on risk factors, pathogenesis, diagnosis and therapy of CBD. Key words: chronic beryllium desease – beryllium – granulomatous lung disorder – sarcoidosis

Einleitung
Erste Berichte aus den 1930er Jahren über Beryllium-assoziierte Lungen- und Hauterkrankungen bei Beryllium-Arbeitern stammen aus Europa1 und Russland 1, 2. Bei vielen dieser und späterer Fallbeschreibungen auch aus den USA handelte es sich einerseits um die akute toxische Berylliose, das Metalldampffieber – einer Pneumonitis oder die akute Dermatitis nach kutanem Beryllium-Kontakt. Sowohl diese akuten Erkrankungen wie auch Beryllium-assozierte Malignome werden durch hohe Arbeitsplatzkonzentrationen verursacht 3, 4. Dank drastischer Absenkung der Beryllium-Exposition am Arbeitsplatz sind die akuten Krankheitsbilder heute in westlichen Industrienationen arbeitsmedizinisch kaum noch relevant. Trotz eines nationalen Grenzwertes von aktuell 0,002 mg/m3 erkranken bis zu 16% der beruflich Beryllium-exponierten Personen an der sogenannten chronischen Berylliose (CB), die in der internationalen Literatur als ‚chronic beryllium disease‘ (CBD) bezeichnet wird 5–9. Hierbei handelt es sich um eine chronische granulomatöse Erkrankung, deren Phänotyp nicht von der Sarkoidose zu unterscheiden ist 10–12. Da häufig unbekannterweise eine Beryllium-Exposition am Arbeitsplatz vorliegt, muss die CB beim klinischen Bild der Sarkoidose differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden 13–15. In eigenen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass bei über einem Drittel der Beryllium-exponierten Sarkoidose-Patienten tatsächlich eine beruflich bedingte CB vorliegt und somit die Diagnose einer Sarkoidose hin zu einer CB korrigiert werden musste 15.

Risikofaktor Beryllium-Exposition
Beryllium bzw. seine Legierungen werden in einem weiten Spektrum von Industriezweigen und Handwerksbetrieben genutzt/ bearbeitet. Der Grund für seine Attraktivität liegt in seinen chemischen Eigenschaften. Das Erdalkalimetall ist leichter als Aluminium und 40% härter als Stahl, sein Schmelzpunkt liegt bei 1285°C und es verfügt über eine außerordentliche Korrosionsbeständigkeit16, 17. Seine hohe Leitfähigkeit für elektrischen Strom und Wärme ist für die Elektronikindustrie von Nutzen, während seine hohe Strahlenabsorption Beryllium für die Nuklearindustrie attraktiv macht. Aber es sind auch weiterverarbeitende Industriezweige so etwa die Automobilindustrie, die viele berylliumhaltige Bauelemente im Motor verwendet sowie in der Elektrik und in elektronischen Bauteilen. Die genannten Eigenschaften bleiben auch in Legierungen mit einem Anteil von weniger als 2% Beryllium erhalten und hierin liegt die Gefahr der unwissentlichen Exposition16, 17. Für Deutschland ist dieses Problem nicht unerheblich, da wir schon heute zu den größten Beryllium-Importeuren gehören, mit steigender Tendenz. Die Verteilung der gefährdeten Berufsfelder unterscheidet sich zwischen Ländern mit primärer Beryllium-Produktion, wie den USA., Kasachstan oder China oder Industrienationen mit vorwiegend sekundärer Beryllium-Verarbeitung wie Deutschland. Eine Übersicht über die wichtigsten Berufsfelder mit Beryllium-Exposition ist in Tabelle 1 zu finden.

Im Rahmen der Arbeitsanamnese sollte die Bearbeitung metallischer Werkstücke erfragt werden, die aus harten Legierungen bestehen wie z. B. Turbinenschaufeln oder Motorteile, die während der Bearbeitung Zentrifugal- oder Biegungsstress ausgesetzt werden. Alle Arbeitsvorgänge, wie Schneiden, Schleifen, Fräsen und Polieren von harten metallischen Werkstücken, bei denen Berylliumoxid freigesetzt wird, das in Form von lungengängigem Staub per inhalationem oder auch per cutem aufgenommen werden kann, können zu einer Sensibilisierung gegenüber Beryllium und später zur Entwicklung einer chronischen Berylliose führen. Zwar gibt es weder für die Sensibilisierung noch für die CB einen linearen Dosiswirkungszusammenhang, aber es konnte gezeigt werden, dass Berylliumoxid, das bei höheren Temperaturen entsteht, auffällig potenter ist als jenes, was auf ihre unterschiedliche Adhäsivität zurückgeführt wird 10, 16. Eine minimale Expositionsdosis oder -dauer ist leider nicht bekannt. Selbst nach scheinbar irrelevant kurzen und niedrigen Expositionen wurde mit einer zeitlichen Verzögerung von Jahrzehnten die Diagnose CB gestellt.

Anzumerken ist, dass auch Recycling-Betriebe zur Wiederverwertung von Automobil- und Elektronikschrott zu einem wachsenden Industriezweig mit vielfältigem Potential an Beryllium-Exposition geworden sind. Möglichen Expositionen in diesen Betrieben wird arbeitsmedizinisch jedoch noch zu wenig Beachtung geschenkt. Auch hier ist mit Beryllium-Sensibilisierungen bzw. klinischen Manifestationen einer CB zu rechnen. Erwähnenswert ist, dass im Rahmen der Produktion von Leuchtstoffröhren und der Rückgewinnung wieder verwertbarer Bestandteile erhebliche Beryllium-Expositionen aufgetreten sind. Derartige Arbeitsplätze existieren in Deutschland zwar nicht mehr, dennoch kann es infolge solcher in der Vergangenheit stattgehabter Expositionen noch heute zu klinischen Manifestationen im Sinne einer CB kommen.

Für beruflich Exponierte wird je nach Studie über Erkrankungsraten zwischen 2% und 16% berichtet. Der Anteil der Beryllium-Sensibilisierten variiert deutlich mit dem Arbeitsplatz und der jeweiligen Tätigkeit. Es ist davon auszugehen, dass jährlich ca. 10% der sensibilisierten Personen eine manifeste CB entwickeln. Interessanterweise wurden auch Sensibilisierungen und Erkrankungen bei Familienangehörigen und Wäschereiarbeitern beobachtet, die Wäsche von Exponierten reinigten 7, 9, 18–20.

Epidemiologische Daten zur CB liegen für Deutschland nicht vor, lediglich für die USA, dem weltweit größten Beryllium-Produzenten und -Verbraucher. Nach Schätzungen sind in der primären Beryllium-Produktion der USA sowie in der weiterverarbeitenden Industrie derzeit 134 000 Personen exponiert. Entsprechend einer Hochrechnung, die auch ausgeschiedene Mitarbeiter und Ruheständler berücksichtigt, leben in den USA 200 000 bis 800 000 Personen mit einer aktuellen oder stattgehabten Exposition 21, 22. Hieraus lässt sich eine Dunkelziffer zwischen 4 000 und 16 000 CB-Fällen abschätzen, die fälschlicherweise als Sarkoidose diagnostiziert wurden.

Ein Biomonitoring zur arbeitsmedizinischen Überwachung beruflich exponierter Personen wäre wünschenswert. Allerdings erwiesen sich Ansätze, die Beryllium-Aufnahme im Organismus über die Beryllium-Konzentration in Urinproben oder im Gewebe zu erfassen, für den Routinebetrieb als nicht praktikabel 23–26. Auch die Ermittlung eines nationalen Grenzwertes der maximalen Arbeitsplatzkonzentration, dessen Einhaltung eine Beryllium-Sensibilisierung verhindern könnte, ist durch den hypersensitiven Charakter der CB nicht zu erwarten. Selbstverständlich reduziert jede Absenkung der Expositonsdosen die Wahrscheinlichkeit einer Sensibilisierung 27. Ein weiteres Absenken unter der nationalen Grenzwerte würde allerdings einen erheblichen technischen Aufwand bedeuten, dem nur eine kleine absolute Zahl an verhinderten Sensibilisierungen bzw. Erkrankungen gegenüberstünde 5, 28.

Beryllium-Sensibilisierung und Lymphozytenproliferationstest
Bereits in den 1950er Jahren berichten Curtis und Kollegen 29, 30, dass die kutane Applikation von Beryllium-Salzen bei CB-Patienten zu einer Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ (DTH-Reaktion) führt. Später zeigte dann die Einführung des Lymphozytenproliferationstests (BeLPT), dass Beryllium eine antigen-spezifische, zellvermittelte Immunantwort induziert 7, 31, 32. Mit diesem in vitro-Test ist die Beryllium-spezifische Proliferation von in vivo sensibilisierten Blutzellen oder auch Zellen der bronchoalveolären Lavage nachweisbar 32, 33. Heute wissen wir, dass eine Beryllium-Sensibilisierung die Voraussetzung für die Entwicklung einer CB ist, nicht aber die zwingende Folge einer Beryllium-Exposition. Mehrere Studien zeigten, dass bei 2–16% Beryllium-exponierter Personen eine Beryllium-Sensibilisierung nachweisbar ist 7, 32, 34, 35. Bei nachgewiesener Beryllium-Sensibilisierung wurde das Antigen spezifisch durch den T-Zellrezeptor erkannt. Weist die genetische determinierte Konformation des humanen Lymphozytenantigen (HLA)-DP-Moleküls ein Glu69 auf, dann ist eine optimale Bindung von Beryllium möglich 36. Diese Beobachtung steht im Einklang mit genetischen Studien aus den USA, die über signifikant erhöhte Glu69-positive HLA-DP-Allel-Frequenzen bei Beryllium-exponierten und -sensibilisierten Personen berichten 37–39. Interessanterweise zeigte sich, dass es bei HLADP-Glu69-negativen Personen erst nach deutlich höheren Expositionskonzentrationen zu einer Sensibilisierung kommt als bei Glu69-Trägern 40, 41.

Im BeLPT werden mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut und/ oder der bronchoalveolären Lavage eingesetzt und in Gegenwart unterschiedlicher Beryllium-Konzentrationen in vitro für 5–7 Tage kultiviert. Nach Ende der Kulturperiode wird die Proliferation über die DNA-Synthese gemessen. Eine vermehrte Proliferation wird nur bei in vivo sensibilisierten Personen gefunden. Eine in vitro Sensibilisierung ist unter den Kulturbedingungen dieses Tests ausgeschlossen. Zum Zweck der internen Qualitätskontrolle werden die Zellen auf ihre maximale Stimulierbarkeit getestet. Diese kann z. B. durch Steroide oder Transportartefakte erheblich reduziert sein und zu falsch negativen Resultaten führen. Eine Positivkontrolle im Sinne des Pathomechanismus der Sensibilisierung steht bei diesem Testprinzip zur Verfügung. Idealerweise erfolgt die Blutentnahme oder die bronchoalveoläre Lavage am Ort des Labors. Ein falsch negativer Befund kann auch in der relativ niedrigen Sensitivität des Tests begründet sein, die aber in der Größenordnung anderer akzeptierter Screeningteste liegt 42. Vor einer endgültigen Diagnose der Beryllium-Sensibilisierung sollte der Test in jedem Fall reproduziert werden. Für Deutschland kann davon ausgegangen werden, dass eine nachgewiesene Beryllium-Sensibilisierung i. d. R. durch den entsprechenden Umgang mit Beryllium-haltigen Materialien oder Werkstücken verursacht wurde. Wegen des komplizierten Testaufbaus und der schwierigen Qualitätskontrolle sollte der Test nur in erfahrenen Laboratorien durchgeführt werden. Daher wird der BeLPT in den U.S.A. nur an ausgewählten Referenzzentren durchgeführt.

Zu erwähnen bleibt eine weitere Möglichkeit, die Sensibilisierung nachzuweisen, nämlich die heute kaum noch durchgeführte epi- oder intrakutane Testung 43. Wegen der häufig problematischen Auswertung dieses Hauttests und der potentiellen Möglichkeit einer Sensibilisierung durch kutane Applikation ist dieser Test nicht zu empfehlen 30, 34, 44.

Immunpathogenese der chronischen Berylliose
Die Immunpathogenese der CB setzt eine Antigen-spezifische und zellvermittelte Immunantwort infolge einer Beryllium-Exposition voraus. Beryllium-spezifische CD4+ T-Zellen erkennen Beryllium vermutlich als Antigen oder Hapten. Antigen-präsentierende Zellen präsentieren das Antigen zusammen mit MHC-Klasse II-Molekülen 45. Dieses Prinzip wird für den BeLPT genutzt. Nach Erkennen des HLA-gebundenen Antigens durch den T-Zellrezeptor eines spezifischen T-Zellklons kommt es zur Proliferation. Bei 2–16% der exponierten Personen kommt es zu einer solchen Hypersensitivitätsreaktion – der Beryllium-Sensibilisierung – auch wenn die nationalen Grenzwerte eingehalten wurden. 40–60% der Beryllium-Sensibilisierten entwickeln bis zu 30 Jahre später eine CB. Bei der klinisch manifesten CB handelt es sich um eine allergische Erkrankung vom Typ der exogen-allergischen Alveolitis, bei der die Expositionsdosis eine untergeordnete Rolle spielt.

Es konnte gezeigt werden, dass es bei Patienten mit einem Glu69-positiven HLA-DPB1-Allel zu einer optimalen Bindung von Beryllium kommt 36. Bei Patienten mit diesem Allel, das für eine Glutaminsäure an Position 69 kodiert, ist die Grube des HLA-DP-Moleküls tiefer, weiter und stärker negativ geladen als bei Glu69-negativen HLA-Molekülen. Bindungsstudien konnten demonstrieren, dass rekombinante Glu69-positive HLA-DP-Moleküle ex-vivo Beryllium bei lysosomalen und extrazellulären pH-Werten binden, so dass die Aufnahme von Beryllium ins Lysosom und Präsentation an der Zelloberfläche möglich ist 36. Die Konformation der Antigen-präsentierenden Grube des HLA-DP Moleküls ist somit entscheidend für die Sensibilisierung. Die experimentellen Studien finden ihre Bestätigung in der Beobachtung, dass es bei HLA-DP Glu69-negativen Personen offensichtlich erst bei deutlich höheren Expositionskonzentrationen zur Auslösung einer Sensibilisierung kommt als bei Glu69-positiven Trägern 40 41.

Welche weiteren Faktoren für die Konversion von der Beryllium-Sensibilisierung zur klinisch manifesten CB verantwortlich sind, ist derzeit nicht bekannt. Diskutiert wird das Zytokinmilieu im Zusammenspiel mit dem Expressionsmuster kostimulatorischer Moleküle, das zur Proliferation und Aktivierung Beryllium-spezifischer T-Zellkone führt, und dann im Falle einer Lungenbeteiligung eine Alveolitis auslöst und die Granulombildung induziert. Tatsächlich konnte man bei CB-Patienten eine große Anzahl pulmonaler Beryllium-spezifischer T-Zellen nachweisen, die nach Beryllium-Stimulation proliferieren und oligoklonale Rearrangements ihres T-Zellrezeptors aufweisen 45–48. Diese aktivierten Zellen sezernieren proinflammatorische Zytokine in großen Mengen wie Tumornekrose-Faktor (TNF)-a, Interferon-g und Interleukin-2, wie man es auch von der Sarkoidose kennt 36, 49, 50. Beryllium kann also nach einer Sensibilisierung immunpathologische Vorgänge auslösen, die sich von denjenigen bei Sarkoidose nicht unterscheiden. Makrophagen und T-Lymphozyten sind aktiviert und produzieren proinflammatorische Zytokine, die die Granulombildung ermöglichen 11, 51, 52. Eigene vergleichende Analysen zur Genexpression bei der CB und der Sarkoidose zeigen nur einen geringen Prozentsatz an exklusiv in der CB differenziell exprimierten Genen 53.

Der derzeit einzige bekannte immunologische Unterschied ist die Beryllium-spezifische Proliferation der Lymphozyten aus dem Blut oder der bronchoalveolären Lavage von CB-Patienten. Dieses Phänomen macht man sich diagnostisch zu Nutze, indem man die in vitro Proliferation Beryllium-spezifischer Lymphozyten im Beryllium-Lymphozyten-Proliferationstest (BeLPT) misst. In eigenen Untersuchungen konnten wir auch die Spezifität dieses Tests für die CB im Vergleich zur pulmonalen Tuberkulose und der Sarkoidose demonstrieren 44.

Rolle genetischer Faktoren in der Pathogenese der chronischen Berylliose
Bei der CBD führte die MHC-Klasse II-restringierte Antigenerkennung der T-Zellen zu der Vermutung, dass genetische Faktoren innerhalb der MHC-Klasse II-Genregion an der Entwicklung der CB beteiligt sein könnten. Tatsächlich konnte für eine amerikanische Kohorte eine signifikante Assoziation zwischen HLA-DPB1*0201-Glu69-positiven Allelen und CBD hergestellt werden 37. Die polymorphe Position 69 des HLA-DPB1-Allels kann für eine Glutaminsäure, eine Lysin oder ein Arginin kodieren, wobei ein Lysin Schutz vor Sensibilisierung vermittelt, während eine Glutaminsäure mit dem Risiko für eine Sensibilisierung assoziiert ist 37, 39, 41. Obwohl diese Daten Grundlage einer äußerst attraktiven Hypothese darstellen, bleibt anzumerken, dass es auch einen nicht unerheblichen Anteil exponierter Personen gleichen Genotyps gibt, bei denen es weder zur Sensibilisierung noch zur Erkrankung kommt. Auch weiterführende Untersuchungen bestätigen zwar direkt und indirekt eine überproportionale Häufigkeit Glu69-positiver Allele bei Beryllium-Sensibilisierten, aber die genetische Disposition für die CBD ist dennoch nicht völlig verstanden 39, 54.

Eine amerikanische Studie berichtet über die Häufung schwerer Krankheitsverläufe bei CB-Patienten mit erhöhtem Serum-Angiotensin-konvertierendem Enzym (sACE) 55. In der Sarkoidose werden erhöhte sACE-Werte als Hinweis auf das Ausmaß der Granulomlast bewertet. Bei diesem Befund ist zu bedenken, dass ein im Intron des ACE-Gens gelegener Deletions/Insertions-Polymorphismus den sACE-Spiegel beeinflusst, ohne den Blutdruck zu verändern. Er ist für ca. 28% der Varianz des sACE in der gesunden Bevölkerung verantwortlich 56. Tatsächlich lieferte die Genotypisierung von 50 amerikanischen CB-Patienten den Hinweis, dass Patienten mit homozygotem Deletions-Genotyp, assoziiert mit hohen sACE-Spiegeln, früher nach Beryllium-Exposition erkrankten und niedrigere Proliferationsindizes im Be-LPT aufweisen 57. Die ACE-Genotypisierung wird inzwischen von einigen Laboratorien routinemäßig angeboten. Bei Verdacht auf CB und negativem BeLPT ist eine solche Genotyoisierung somit empfehlenswert um so eine angemessene Würdigung des negativen Befundes zu ermöglichen 58.

Verfolgt man die Strategie Kandidatengene auf ihre Bedeutung für die betreffende Erkrankung zu untersuchen, dann bieten sich für die CB z.B. funktionelle Polymorphismen in Genen ausgewählter Zytokine an. Sowohl TNF-a als auch der transformierende Wachstumsfaktor-b1 (TGF-b1) spielen eine Rolle bei Entzündungsreaktionen, Wundheilungsprozessen sowie der Fibrogenese. Das TNF-a-Gen weist mehrere funktionelle Polymorphismen in der Promotorregion auf, denen eine kritische Rolle bei der Manifestation inflammatorischer Erkankungen zugeschrieben wurde. Interessant ist, dass Zellen der bronchoalveolären Lavage infolge einer in vitro-Stimulation durch Beryllium tatsächlich erhebliche Mengen an TNF-a freisetzen. Dieses Phänomen ist bei CB-Patienten deutlich ausgeprägter als bei gesunden Beryllium-Sensibilisierten, wobei eine hohe TNF-a-Produktion bekanntermaßen mit dem seltenen TNFA2-Allel assoziiert ist 59, 60. Fragt man nun nach der Rolle von Genpolymorphismen, die die TNF-a-Produktion beeinflussen, so bekommt man keine eindeutige Antwort. Abhängig vom untersuchten Polymorphismus und der Herkunft der Probanden können durchaus Zusammenhänge beobachtet werden. So zeigte die Genotypisierung für den TNF-a-308-Polymorphismus eine Häufung des mit hoher TNF-a-Produktion assoziierten TNFA2-Allels bei amerikanischen CB-Patienten bzw. Beryllium-Sensibilisierten, nicht aber bei europäischen Patienten 38, 61, 62.

Ähnlich stellt sich die Situation für einen funktionellen Polymorphismus im Kodon 25 des TGF-b1-Gens dar. In eigenen Untersuchungen konnte wir eine signifikante Häufung hin zu gering produzierenden Genotypen in der Patientengruppe aus Europa und Israel ermitteln (62.50% in CB-Patienten vs. 13.82% in gesunden Kontrollen; p < 0.001). Parallel zu den bereits erwähnten Studien wurde eine solche Verschiebung für die amerikanische Patientengruppe im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollen nicht beobachtet. Es bleibt aber anzumerken, dass sich hier die Genotypfrequenzen der amerikanischen CB-Patienten signifikant von denen aus Europa und Israel unterschieden 61. Die Zusammenschau der diskutierten Studien führt zu der Hypothese, dass wohl Kombinationen aus unterschiedlichem multigenetischem Hintergrund die Empfänglichkeit für die gleiche Immunreaktion und Erkrankung definieren können. Trotz detailreicher Kenntnisse potentieller Suszeptibilitätsgene ist eine genetische Diagnostik nicht möglich. So hängt die Odds-Ratio oder das Chancen-Verhältnis der unterschiedlichen genetischen Marker von der ethnischen Herkunft ab. Obwohl für amerikanische Patienten kaukasischer Herkunft eine hohe Assoziation Glu69-positiver HLA-DP-Allele mit der Erkrankung bzw. der Beryllium-Sensibilisierung erkennbar ist, gibt es einen erheblichen Anteil Glu69-negativer CB-Patienten. Umgekehrt würde auch die hohe Frequenz von ca. 30% Glu69 positiven Allelen in der Normalbevölkerung zu einer unakzeptabel hohen Frequenz an falschen genetischen Verdachtsmomenten führen 63. Somit ist dieser Marker auch für eine arbeitsmedizinische Primärprävention ungeeignet. Zur Verhinderung von Sensibilisierungen müssten etwa ein Drittel der Population von einem Arbeitsplatz mit Beryllium-Exposition ausgeschlossen werden, ohne dass Sensibilisierungen gänzlich verhindert werden könnten 40, 41. Bei einer Frequenz von 15 – 30% non-Glu69-HLA-DP-Allel-Trägern bei Beryllium-Sensibilisierten kann diese Genotypisierung trotz einer Spezifität von 94% nur eine Sensitivität von 70% erreichen. Dies würde zu einer Interventionsrate von deutlich unter 0,1% führen. In der Praxis würde das bedeuten, dass zur Verhinderung einer Sensibilisierung mehr als 1000 Personen von einem entsprechenden Arbeitsplatz ausgeschlossen werden müssten 28. Sehr viel stärker trifft dies für die erwähnten genetischen Marker in den Genen von ACE, TNF-a und TGF-b zu 38, 61, 62, 64. Weiterhin ist zu bedenken, dass sowohl die genetisch basierte Primärprävention als auch die genetische Differenzialdiagnostik schwerwiegende ethische Bedenken mit sich bringt und daher gesellschaftlich nicht akzeptiert ist 65. Klinik der chronische Berylliose
Wie die chronische Sarkoidose beginnt auch die CB schleichend mit unspezifischen Beschwerden. Patienten mit beginnender CB zeigen häufig generalisierte Symptome wie Unwohlsein, Müdigkeit, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, thorakale Missempfindungen, Husten oder Dyspnoe. In der frühen Krankheitsphase können Lungenfunktion und Thoraxröntgenbild normal sein und nur in der HRCT richtungsweisende Veränderungen erkennbar sein 14, 66. Häufig ist die CB auf die Lunge beschränkt, aber es werden auch systemische Verläufe mit Beteiligung von Lymphknoten, Haut, Leber, Milz, Myokard, Nieren, Speicheldrüsen und Knochen beobachtet. Bei den vergleichsweise seltenen extrapulmonalen Manifestationen sind dermatologische Symptome wie subkutane Knoten, Kontaktdermatitis oder verzögernd heilende Ulzerationen am häufigsten zu finden. Eine Hyperkalzämie kommt im Rahmen einer CB äußerst selten vor. Im Gegensatz zu Sarkoidose gibt es bei der CB keine Berichte über Erythema nodosum, ZNS- oder Augenbeteiligung, obwohl Konjunktivitiden auftreten können.

Atemphysiologisch verursacht die CB restriktive und/ oder obstruktive Ventilationsstörungen sowie Diffusionsstörungen 67, die mit dem radiologischen Befund korrelieren. Das Thoraxröntgenbild zeigt typischerweise eine retikulonoduläre Zeichnungsvermehrung, kraniale Traktionen sowie dichte Infiltrate. Eine bihiläre Lymphadenopathie wird nur bei einem Drittel der Patienten beobachtet. In der HRCT kann die CB darüber hinaus Zeichen einer fortgeschrittenen interstitiellen Lungenerkrankung wie lymphangitisch angeordneten oder subpleuralen Noduli, verdickten bronchovaskulären Bündeln und Septen, Dichteanhebungen und verdickte Bronchialwände aufweisen 68, 69.

Wie bei der Sarkoidose sind auch bei der CB die histologischen Merkmale einer Lungenbiopsie eine granulomatöse Entzündung mit nicht verkäsenden Granulomen. Riesenzellen können Inklusionen wie Schaumann-, Asteroid- und Conchoid-Körperchen aufweisen 7, 66. Bei fortgeschrittenen Verläufen können fibrotische Veränderungen beobachtet werden. Der aufwändige Nachweis von Beryllium im Lungengewebe oder auch im Urin erkrankter oder gesunder exponierter Personen korreliert nicht mit der Manifestation der Erkrankung 70, 71. Er liefert keine Information über die Erkrankung, sondern lediglich über eine stattgehabte Beryllium-Exposition 25, 26.

Diagnose der chronischen Berylliose
Die Diagnose chronische Berylliose wird aufgrund der Klinik epikritisch gestellt. Obwohl für die Diagnosestellung keine verbindlichen Kriterien existieren, besteht eine internationale Übereinkunft folgende Kriterien für die Diagnose CB zu fordern:

· Nachweis / hohe Wahrscheinlichkeit einer direkten / indirekten Beryllium-Exposition

· Vorliegen klinischer, radiologischer und histologischer Befunde, die denen einer Sarkoidose entsprechen

· Reproduzierbarer Nachweis einer Sensibilisierung gegenüber Beryllium mittels Beryllium-Lymphozytenproliferationstest (BeLPT)

Bei nicht nachgewiesener aber plausibler Exposition kann der Nachweis einer Sensibilisierung gegenüber Beryllium als Expositionsnachweis zu Hilfe gezogen werden.

Amerikanische Autoren berichten über die frühe Diagnose einer CB ohne histologischen Nachweis von Granulomen. In solchen Fällen ist bei Erfüllung der verbleibenden Kriterien und einem mononukleären Infiltrat in der Lunge nur eine verzögerte Diagnose der CB nach Verlaufsbeobachtung oder aber ausnahmsweise die Diagnosestellung ohne Nachweis nicht verkäsender Granulome möglich 14.

Im Gegensatz zu den U.S.A. existiert in Deutschland kein spezifisches Programm zur arbeitsmedizinischen Überwachung Beryllium-exponierter Personen. Hierzulande wird die Verdachtsdiagnose CB meist im Rahmen einer differenzialdiagnostischen Aufarbeitung einer granulomatösen Erkrankung gestellt. Eine detaillierte Arbeitsanamnese kann Information über eine stattgehabte Beryllium-Exposition liefern. Da sich die Erkrankung zwischen 2 Monaten und 40 Jahren nach der Exposition manifestieren kann, müssen hierbei Expositionsmöglichkeiten im gesamten Arbeitsleben in Betracht gezogen werden 9, 19, 20, 72. Bei der Arbeitsanamnese ist zu beachten, dass auch minimale (Wachleute, Haustechniker, Schreibkräfte) oder indirekte (Lebenspartner, Wäschereiarbeiter) Berylliumstaub-Expositionen zu erfragen sind 6–8 19 73.

Die wichtigste Differenzialdiagnose der CB ist die Sarkoidose. Autoren aus Industrienationen wie USA 12, 43, England 74, Israel 75 oder Deutschland 76, 77 berichten immer wieder über das Problem der CB, die zunächst ‚fälschlicherweise‘ als Sarkoidose diagnostiziert wurde. Erst kürzlich untersuchten wir dieses Phänomen in Zusammenarbeit mit einer israelischen Arbeitsgruppe. In einer Kohorte von 536 Patienten mit Sarkoidose konnten durch eine detaillierte Arbeitsanamnese 84 Beryllium-exponierte Personen identifiziert werden. Der wiederholte Nachweis einer Sensibilisierung gegenüber Beryllium führte bei immerhin 40% dieser exponierten Patienten zu einer Korrektur der Diagnose 15. Im Unterschied zu Studien aus den USA, deren Probanden fast ausschließlich in der primären Beryllium-Produktion beschäftigt sind, war die Beryllium-Exposition dieser europäischen CB-Patienten überwiegend im Rahmen ihrer Tätigkeiten als Zahntechniker und einem weiten Spektrum sekundär Metall-verarbeitender Berufe zu finden.

Therapie und Prognose
Nach Feststellung einer Beryllium-Sensibilisierung scheint es sinnvoll eine bestehende Beryllium-Exposition zu beenden. Allerdings muss eingeräumt werden, dass eine solche Maßnahme die Entwicklung einer CB nicht ausschließen kann. Als Argument für die Beendigung der Exposition bei sensibilisierten Personen könnte der Zusammenhang zwischen Ausmaß der Beryllium-Exposition und der Rate der Konversionen zur CB herangezogen werden 19. Sensibilisierte Personen ohne klinische Symptome einer CB sollten sich regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen unterziehen, um eine frühzeitige therapeutische Intervention zu Beginn der Erkrankung zu ermöglichen. Ein verspäteter Therapiebeginn ist mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert. Es existieren keine prognostischen Parameter, die es erlauben würden vorherzusagen, ob und wann eine Sensibilisierung in eine symptomatische CB voranschreitet 19.

Liegt jedoch bei Nachweis einer Beryllium-Sensibilisierung bereits eine klinisch manifeste CB vor, so ist die umgehende Beendigung einer Exposition angezeigt. Lediglich bei diskreter klinischer Symptomatik mag eine Verlaufsbeobachtung gerechtfertigt sein. Nach Aussetzen der Exposition können in seltenen Fällen Spontanremissionen beobachtet werden 78. Häufig finden sich jedoch progrediente Krankheitsbilder. Berichtete Mortalitätsraten schwanken von 5% bis 38 % und scheinen von der Expositionsart beeinflusst zu sein 19.

In den meisten Fällen ist eine Kortikosteroidtherapie angezeigt. Wie bei der Sarkoidose orientiert sich die Indikationsstellung häufig am pulmonalem Funktionsverlust 79–81. Wie bei der Sarkoidose wird eine Kortikosteroidtherapie i. d. R. mit einer Startdosis von 0,5–0,8 mg Prednisolon pro kg/d begonnen wird. In Abhängigkeit des Befundrückganges kann die Dosis reduziert werden. Im Unterschied zur Sarkoidose können bei der CB die Intervalle deutlich länger sein, so dass die Therapie in der Regel über 6 Monate hinaus dauert. Einige Autoren empfehlen sogar eine lebenslange Erhaltungstherapie11. Allerdings existieren hierzu leider keine Studien. Vereinzelte Fallserien zeigen jedoch den Nutzen der Prednisolontherapie 82, 83. Bei progredienten Fällen kann eine Sauerstofflangzeittherapie notwendig werden und entsprechend den therapeutischen Möglichkeiten bei Kortikosteroid-resistenter Sarkoidose muss bei einem Therapieversagen auf eine Immunsuppression erweitert werden 84. Mit dieser Vorgehensweise konnten die Autoren Stabilisierungen von progredienten Verläufen erreichen. Über Lungentransplantationen bei CB ist bisher noch nicht berichtet worden.

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Gaede K.I.1, Müller-Quernheim J.2 1Abteilung Klinische Medizin, Forschungszentrum Borstel, 2Abteilung Pneumologie, Medizinische Universitätsklinik, Universität Freiburg